英语科普文_多伦多大学研究人员培育微型器官来研究大脑发育和疾病

导读 这个词听起来像科幻小说,但事实上,类器官是科学家杰夫·瓦拉纳所说的革命性生物学的核心。这是因为类器官为从炎症性肠病到自闭症谱系障碍...

这个词听起来像科幻小说,但事实上,类器官是科学家杰夫·瓦拉纳所说的“革命性生物学”的核心。这是因为类器官为从炎症性肠病到自闭症谱系障碍等一系列疾病和病症提供了新的治疗方法。

“类器官是一种我们可以使用人类和小鼠胚胎干细胞制造的小器官,”多伦多大学Temerty医学院分子遗传学系教授、西奈山医院Lunenfeld的高级研究员Wrana说。塔南鲍姆研究所。“它们提供了制作肠道、肝脏和肾脏微型模型的机会。我们团队现在的重点是制造大脑类器官,这是大脑部分的模型。”

然而,类器官并不是“迷你大脑”,因为它们只是微小的组织片,其复杂性远不及小鼠大脑。这些不是可以思考或有意识的大脑。但是这些模型为研究疾病提供了强有力的方法。

完成这项复杂的工作需要一支拥有广泛专业知识的**团队:与Wrana一样,LaurencePelletier也是Lunenfeld-Tanenbaum研究所的高级研究员和多伦多大学分子遗传学教授;LilianaAttisano是多伦多大学生物化学系的教授和加拿大癌症信号网络研究主席;BenBlencowe是多伦多大学分子遗传学教授和医学研究班伯里主席;SidharthaGoyal是多伦多大学艺术与科学学院物理系的教授。Attisano和Blencowe也是多伦多大学唐纳利细胞和生物分子研究中心的科学家。

该团队是三年内从MedicinebyDesign获得近2100万美元资金的11个团队之一。在加拿大**研究卓越基金1.14亿美元的资助下,医学设计是一项战略研究计划,致力于将工程、医学和科学结合起来,以促进再生医学的变革性发现并加速它们对临床产生影响。

Wrana和他的同事已经使用类器官做了重要的工作来研究癌症是如何开始的以及肠道如何在受伤后再生。

现在专注于大脑,该团队将使用类器官来检查大脑中的组织是如何发育的。这个过程的一个关键部分是一种称为剪接的复杂现象,它始于基因。它是发展的重要组成部分。它负责确保被称为外显子的基因片段精确连接,以产生可以指导蛋白质生产的RNA转录物,蛋白质是所有细胞的关键组成部分。重要的是,选择性剪接过程,即外显子以不同的组合连接起来,从单个基因产生多种蛋白质产物,对于复杂器官(如大脑)的发育至关重要。

Blencowe和他的合作者先前表明,自闭症与非常短的英语科普文外显子(称为微外显子)的异常选择性剪接之间存在联系,这些外显子主要存在于大脑中。在指导蛋白质合成之前,这些微外显子要么被剪接,要么被排除在最终基因转录本之外。微外显子可以对蛋白质结合其伴侣的能力产生巨大影响,这是大脑发育过程中所必需的。这是一个重要的发现,但研究人员直到最近才了解单个微外显子的作用。

2020年1月,Blencowe和他的团队在《分子细胞》杂志上发表了一篇论文,该论文描述了自闭症患者大脑中经常跳过的单个微外显子的功能。

研究人员表明,被设计为缺乏微外显子的小鼠表现出与自闭症相关的行为,例如避免社交互动。小鼠在学习和记忆测试中也表现不佳。

现在,Blencowe与Wrana'sMedicinebyDesign资助的研究团队合作,将能够使用通过该团队正在创建的类器官提供的人脑模型进一步研究这一过程。

“我们将能够模拟神经组织如何随着类器官发育,”Wrana说。“而且,请记住,由于我们使用的是人类干细胞,我们将创建疾病和自闭症等病症的人类模型。使用小鼠当然有帮助,但小鼠模型无法概括人类疾病的所有方面科普科学。我们认为使用人体模型将为我们带来独特的洞察力,因为其中许多信号网络都有人类特定的方面。”

Blencowe说,这项调查最终可能会为自闭症患者带来重要的新治疗方法。一种可能性是使用小分子增加微外显子剪接调节剂的活性。Wrana小组正在开发的类器官模型将为这种方法的功效提供有价值的初步测试。

但是为了进行更全面的大脑研究,Wrana的团队遇到了一个大问题:他们无法让类器官长出血管。

“如果我们要充分发挥我们的工作,我们需要这些模型来包括通常在大脑中发现的其他类型的细胞。血管是必不可少的。”

幸运的是,他们发现了一种方法,可以通过使用微流体设备将非常像血管的东西放入模型中。

“这就像一个小泵,我们可以在这些设备中植入类器官。该装置在类器官周围泵送营养液。解决方案不是真正的血液,而是模仿血液。这将**设备中血管的形成。这些血管实际上将支持类器官的生长。”

Wrana表示,该设备的开发是向前迈出的重要一步,因为它将使团队能够检查中风等疾病。该项目还将开发工具来帮助开发更安全、更有效的药物和改进的中风治疗策略。

“你可以拿起微流体装置并放入小珠子。珠子将被吸收到血管中。当他们向类器官大脑模型移动时,血管变得越来越小。在某些时候,这些珠子实际上会堵塞血管。所以我们认为这可以成为中风的模型。我们可以诱发类似中风的事件,并寻找中风发生时人体系统发生的最早变化,这将有助于开发预防和治疗中风的药物。”

血管化大脑模型还将使研究人员能够检查保护大脑免受病原体和毒素侵害的血脑屏障的内部运作。

“这是药物开发中的一个大问题,”Wrana说。“你需要一些药物穿透这个屏障来治疗影响大脑的疾病,比如多发性硬化症。但是还有其他药物您不想进入神经组织,因为它们可能会损害大脑。因此,这种类器官模型可能使我们能够测量药物是否可以穿透人类血脑屏障,因为人类血脑屏障与小鼠等动物的血脑屏障并不完全相同。”

Wrana说,如果没有MedicinebyDesign的支持,这种冒险的研究是不可能的。

“我们的工作永远不会通过传统的赠款资助机制获得资金,这些机制往往更加保守。MedicinebyDesign允许您思考各种可能性,然后实际尝试进行天上掉馅饼的实验。例如,开发我们的微流体设备不是您建议在标准资助平台中进行的事情,因为这需要初步数据。在我们实际生产设备之前,我们可能不会获得资金。但医学设计支持我们这些更具推测性的想法。这对我们的研究计划来说真的是变革性的。“